乐投letou生物报路：?真核细胞内蛋白质的降解依赖于自噬及泛素-蛋白酶体系统（2004年诺贝尔化学奖）。。。。。其中，，，，，，，，泛素-蛋白酶体系统掌管降解细胞内超过80%的蛋白，，，，，，，，该系统的关键酶为E3泛素衔接酶，，，，，，，，掌管鉴别要被降解的底物蛋白并将其泛素化。。。。。人体内表白600余种E3，，，，，，，，这些E3以特定规定结合分歧底物蛋白，，，，，，，，从而实现降解过程的特异性。。。。。底物上的E3鉴别位点被称为degron[1]，，，，，，，，degron是长度5-8个氨基酸的短肽，，，，，，，，通过disorder-to-order转换的方式与E3结合，，，，，，，，使得底物被泛素化建饰进而被降解。。。。。因而，，，，，，，，系统分析蛋白底物上的degron对于钻研蛋白质的降解过程以及蛋白降解异常在疾病中的作用极度沉要。。。。。

近日，，，，，，，，北京大学基础医学院李婷婷课题组在BMC Biology杂志上在线颁发文章“Systematic Prediction of Degrons and E3 Ubiquitin Ligase Binding via Deep Learning”，，，，，，，，开发了degron预测工具Degpred（http://degron.phasep.pro/）。。。。。

在该工作中，，，，，，，，作者构建了基于BERT预训练模型的深度进建预测工具（图1左），，，，，，，，该预训练模型为蛋白质上每个氨基酸输出一个768维的特点向量。。。。。随后，，，，，，，，凭据特点向量，，，，，，，，作者利用长短时影象网络及全衔接层来对每个氨基酸的degron可能性打分。。。。。

首先，，，，，，，，作者网络了ELM数据库及其他文件中报路的有尝试凭据的303个degron。。。。。由于分歧E3结合的degron有分歧的一级序列偏好，，，，，，，，作者将degron基于一级序列分为五组（图1右），，，，，，，，以四组为训练集，，，，，，，，一组为测试集的方式来探索分歧序列模式的degron是否拥有更高级别序列性质的类似性。。。。。在测试过程中作者发现，，，，，，，，固然训练集和测试集的degron拥有分歧的一级序列特点，，，，，，，，但模型在测试集上获得了较好的预测成效。。。。。这注明分歧E3识此外degron拥有类似的高级别序列性质。。。。。作者整合了五次训练的模型，，，，，，，，构建得到最终的degron预测模型—Degpred，，，，，，，，并利用Degpred在人类蛋白质组上预测了46,000余个degron。。。。。

图1 左：模型框架；；；；；；右：基于序列类似性将degron分为五组。。。。。

以往钻研发现degron趋向于定位在蛋白质无序区域（disorder region），，，，，，，，并且是一类molecular recognition feature[2]。。。。。通过度析Degpred模型在人类蛋白质组上预测得到degron的有关属性，，，，，，，，作者发现预测得到的degron拥有较高的无序序列特点、molecular recognition feature打分以及表表可及性等特点打分（图2上）。。。。。此表，，，，，，，，作者发现预测得到的degron相邻蛋白序列富集赖氨酸以及泛素化建饰（图2下），，，，，，，，这注明预测得到的degron可能推进相邻赖氨酸的泛素化，，，，，，，，这一发现与degron职能相切合。。。。。

图2 在人类蛋白组上比力利用Degpred以及其他工具预测的degron有关特点差距

实现degron预测之后，，，，，，，，作者基于Degpred以及从文件中网络的E3底物相互作用网络推算得到一系列E3 motif，，，，，，，，并基于此构建了人类蛋白降解调控网络（motif推算步骤及网络构建过程可参考原文）。。。。。为检验预测了局的靠得住性，，，，，，，，作者在CBX6上进行了尝试验证。。。。。CBX6的第269-273位氨基酸（DARSS）被预测为E3酶SPOP识此外degron，，，，，，，，但此degron并不属于已知的SPOP motif。。。。。尝试发现，，，，，，，，突变该degron显著增长了CBX6的表白量，，，，，，，，耽搁了CBX6的半衰期，，，，，，，，并且减弱了CBX6与SPOP的结合（图3）。。。。。这一尝试证了然Degpred模型预测了局的靠得住性。。。。。

图3 CBX6上预测的SPOP结合degron验证尝试

最后，，，，，，，，作者分析了degron在TCGA肿瘤患者中的突变情况。。。。。分析发现，，，，，，，，肿瘤中的突变趋向于产生在degron及左近地位（图4a），，，，，，，，且degron有关突变往往有更高的产生频率（图4b）。。。。。作者进一步分析了分歧肿瘤中degron突变比例，，，，，，，，发现CTNNB1、NFE2L2、RXRA、EPAS1等上百个蛋白的突变趋向于产生在degron上（图4d），，，，，，，，degron突变可能导致这些蛋白高表白，，，，，，，，进而导致有关通路激活而导致肿瘤。。。。。

此表，，，，，，，，基于多种预测肿瘤驱动（cancer driver）突变的步骤，，，，，，，，作者发现degron有关突变的肿瘤驱动突变比例更高（图4e）。。。。。由于degron调控蛋白质降解，，，，，，，，作者揣摩degron突变对短半衰期（short-lived）蛋白影响更大。。。。。为此，，，，，，，，作者分析了起源于分歧数据的短半衰期蛋白，，，，，，，，发现这些蛋白上的degron突调换趋向于导致肿瘤（图4f）。。。。。

图4 degron突变分析

综上，，，，，，，，作者利用迁徙进建预测蛋白底物上的degron，，，，，，，，并基于推算得到的E3 motif分析 每个degron所结合的E3。。。。。进一步，，，，，，，，作者从性质分析以及尝试等方面证了然预测了局的靠得住性，，，，，，，，并在肿瘤数据中发现短半衰期蛋白的degron突调换趋向于导致肿瘤。。。。。本工作中网络的数据以及预测得到的数据（degron，，，，，，，，E3底物关系）可从http://degron.phasep.pro/查问（图5）。。。。。

图5 网站蛋白预测界面示意图

北京大学基础医学院李婷婷副教授为本文通讯作者，，，，，，，，基础医学院八年造博士生侯超为本文第一作者。。。。。唬唬；；；∫窖г翰┦可钣晷捅本┐笱悦蒲г翰┦客趺窝掌管了本文章中的尝试验证部门，，，，，，，，北京大学性命科学院吴虹教授为本课题提供了沉要领导。。。。。李婷婷课题组致力于通过生物信息学伎俩钻研相分离及蛋白质建饰过程，，，，，，，，有关工作能够通过http://BioinfoLilab.phasep.pro/接见。。。。。

原文链接：https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-022-01364-6

1. Meszaros B, Kumar M, Gibson TJ, Uyar B, Dosztanyi Z: Degrons in cancer. Sci Signal 2017, 10(470).

2. Guharoy M, Bhowmick P, Sallam M, Tompa P: Tripartite degrons confer diversity and specificity on regulated protein degradation in the ubiquitin-proteasome system. Nat Commun 2016, 7:10239.