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【布景】

成骨肿瘤（osteogenic tumor）是骨组织最常见的原发性肿瘤，，，，，，，蕴含良性骨形成肿瘤、骨瘤、成骨细胞瘤和恶性肿瘤（又称为成骨源性赘瘤或骨赘瘤）。。。。。。。骨赘瘤重要在儿童和青少年人群中高发，，，，，，，老年人位列第二发病率顶峰。。。。。。。由于传统化疗生计效益不梦想，，，，，，，因而预后较差，，，，，，，当前火急必要更多针对性和个性化的医治骨赘瘤的步骤。。。。。。。

越来越多证据批注，，，，，，，幼鼠模型能够概括人类骨赘瘤的根基方面，，，，，，，并提供靶向医治指标。。。。。。。利用转基因幼鼠或基因敲除幼鼠模拟人类癌症已经被证明能够显著地加深我们对肿瘤形成简直切细胞起源以及信号通路的理解。。。。。。。

以往的钻研批注，，，，，，，p53和/或Rb基因突变以及其他成员参加鼠模型和人类骨赘瘤患者发源，，，，，，，粉碎间充质祖细胞（Prx1-cre）、成骨细胞前体细胞（Osx-Cre）和成骨细胞定向细胞（Col1a1-Cre和OCN-Cre）的p53/Rb，，，，，，，能够导致骨赘瘤，，，，，，，间接证明间充质发源和成骨谱系细胞对成骨肿瘤的形成掌管，，，，，，，另表，，，，，，，定向成骨细胞（Col1a1-Cre）的NOTCH激活足以诱导骨赘瘤注明定向成骨细胞可能是成骨肿瘤的一个潜在起源。。。。。。。然而，，，，，，，对分歧亚型的基因突变简直切细胞发源仍有待描述。。。。。。。

LKB1，，，，，，，由Stk11编码，，，，，，，重要通过mTORC1蹊径节造关联能量动态平衡和细胞成长的丝氨酸/苏氨酸激酶。。。。。。。缺失LKB1可引起增生和肿瘤。。。。。。。LKB1失活的癌症往往阐发出侵袭性，，，，，，，对医治的敏感性与LKB1未失活的癌症分歧。。。。。。。LKB1可能与骨癌有关。。。。。。。最近的一项钻研批注，，，，，，，41%骨赘瘤患者LKB1蛋白表白降落，，，，，，，大无数患者的mTORC1激活。。。。。。。固然以为LKB1迷失与成骨肿瘤有关，，，，，，，但有关的细胞类型和潜在蹊径尚不明显。。。。。。。

组织蛋白酶K（Cathepsin K，，，，，，，Ctsk）是一种由破骨细胞排泄的半胱氨酸蛋白酶，，，，，，，对骨吸收过程中的基质胶原的降解至关沉要。。。。。。。Ctsk启动子仅对破骨细胞有活性，，，，，，，Ctsk-Cre幼鼠被宽泛用于破骨细胞职能钻研，，，，，，，最近一项钻研指出，，，，，，，当删除Ctsk-Cre细胞的Ptpn11，，，，，，，Ctsk-Cre可所以软骨细胞祖细胞，，，，，，，通过激活Hedgehog信号导致混合性软骨瘤病。。。。。。。删除软骨细胞Lkb1（Col2a1-Cre）导致骨骼成长板显著粉碎以及软骨肿瘤形成，，，，，，，Ctsk-Cre细胞的Lkb1缺失可导致软骨肿瘤。。。。。。。

【步骤和了局】

有趣的是，，，，，，，新钻研发现，，，，，，，Ctsk-Cre细胞的Lkb1缺失导致了成骨源性肿瘤样表型，，，，，，，而并非软骨肿瘤。。。。。。。谱系追踪批注，，，，，，，Ctsk-Cre可象征为骨膜源性细胞群，，，，，，，凭据标志和职能个性可界说为间充质祖细胞，，，，，，，换句话说，，，，，，，Ctsk-Cre细胞能够作为软骨肿瘤和成骨肿瘤在分歧信号调节作用下的祖细胞。。。。。。。其中，，，，，，，mTORC1抑造剂拥有医治骨赘瘤的潜力。。。。。。。

这项钻研发现了成骨肿瘤的一个新细胞发源，，，，，，，并指出Lkb1在原发性骨肿瘤中充任肿瘤抑造因子的角色，，，，，，，从而提高了我们对两种细胞的意识。。。。。。。成就颁发在《The Journal of Clinical Investigation》（最新影响因子13.251），，，，，，，题为“Lkb1 deletion in periosteal mesenchymal progenitors induces osteogenic tumors through mTORC1 activation”。。。。。。。

1. Ctsk-Cre细胞的Lkb1缺点可引起成骨肿瘤样肿瘤表型
为了调查Lkb1在Ctsk-Cre细胞中的作用，，，，，，，钻研人员别离构建了Ctsk-Cre幼鼠和Ctsk-CKO幼鼠，，，，，，，不足Lkb1的软骨细胞系（Col2a1-Cre）。。。。。。。由于Ctsk-Cre细胞被以为是间软骨瘤（metachondroma）的起源，，，，，，，揣摩不足Lkb1的Ctsk⁺细胞会导致软骨癌。。。。。。。然而，，，，，，，令人惊奇的是，，，，，，，Ctsk-CKO幼鼠并未阐发出软骨癌，，，，，，，反而出现出一种特殊的骨骼表型。。。。。。。KO鼠在13周龄以前阐发为过度成长，，，，，，，13周后体沉降落。。。。。。。85%的KO鼠死于30周龄前。。。。。。。

Ctsk⁺细胞不足Lkb1，，，，，，，致密骨肿瘤样荟萃，，，，，，，与细胞周期有关的基因（蕴含Ccnd1、Cdkn1a、Cdkn2a和Cdkn2b）显著增长，，，，，，，Ctsk-CKO幼鼠骨赘瘤原癌基因Mdm2和Notch靶向基因Hey1表白升高，，，，，，，它们在骨赘瘤患者和幼鼠模型中同样频仍上调。。。。。。。相反，，，，，，，Rb和Bub3等抑癌基因表白下调（图1）。。。。。。。

图1. Ctsk-Cre细胞的Lkb1缺点可引起成骨肿瘤样肿瘤表型

之后，，，，，，，钻研人员将Ctsk-CKO幼鼠与对照幼鼠（Ctsk-Ctrl）进行比力，，，，，，，定量微量 X射线断层扫描和RT-qPCR了局批注，，，，，，，致密骨厚度和异位骨形成增长，，，，，，，但骨体积和组织体积百分比降落，，，，，，，前成骨细胞象征Alp和Col1a1特异性增长，，，，，，，Ctsk-CKO幼鼠骨形成激活，，，，，，，凭据观察到的成骨细胞活性增长，，，，，，，肿瘤重要由成骨细胞组成（图2）。。。。。。。

图2. 敲除Ctsk-Cre细胞的Lkb1导致骨形成增长

2. 破骨细胞前体细胞的Lkb1缺点不会诱导成骨肿瘤样表型
破骨细胞抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色发现，，，，，，，Ctsk-CKO幼鼠的骨膜、骨内膜和松质骨的破骨细胞数量增长。。。。。。。钻研人员还利用Ctsk-CKO和Ctsk-Ctrl幼鼠的骨髓细胞分化为破骨细胞。。。。。。。TRAP活性定量显示，，，，，，，来自Ctsk-CKO骨髓细胞的破骨细胞形成增长（图3），，，，，，，注明Ctsk-CKO幼鼠的骨量增长并非由于再吸收受损。。。。。。。其他尝试排除了Ctsk-CKO幼鼠的成骨肿瘤样表型与破骨细胞职能扭转有关。。。。。。。

图3. 破骨细胞前体细胞缺失Lkb1不会造成成骨肿瘤样表型

3. Ctsk-Cre成骨间充质细胞是成骨肿瘤的潜在起源
细胞谱系追踪显示Ctsk-Cre阳性LysM-Cre阴性细胞群位于致密骨的骨膜内（图4）。。。。。。。随着春秋增长，，，，，，，Ctsk-CKO幼鼠的Ctsk-Cre阳性细胞不休扩张填满了胫骨的致密骨。。。。。。。20周龄前，，，，，，，GFP阳性细胞形成胫骨Ctsk-CKO幼鼠的骨样肿瘤，，，，，，，暗示成骨肿瘤来自LKB1缺失自身。。。。。。。

图4. Ctsk-Cre骨膜间充质干细胞是成骨肿瘤的新型潜在起源

接着钻研人员分析了Ctsk⁺细胞的通用干细胞象征表白情况，，，，，，，发现Sca1、CD24、CD44、CD49f 和CD146都有表白。。。。。。。随后选取赛业生物（Cyagen）干细胞定向诱导技术，，，，，，，体表观察骨膜Ctsk⁺细胞的分化潜能，，，，，，，证明它们能够分化为成骨细胞和软骨细胞，，，，，，，以及表白相应的分化标志物。。。。。。；；；；；痪浠八，，，，，，，Ctsk⁺可界说为一群间充质干细胞。。。。。。。

4. LKB1抑造Ctsk⁺骨膜间充质干细胞的自我更新和成骨分化能力

鉴于Ctsk⁺骨膜间充质干细胞的角色，，，，，，，这项钻研初次发现Lkb1能够抑造这些细胞的自我更新能力以及成骨分化能力。。。。。。。

为了验证，，，，，，，Lkb1缺点是否足以驱动正常幼鼠的成骨肿瘤形成。。。。。。。钻研人员别离将对照幼鼠和Ctsk-CKO的骨膜源性细胞进行裸鼠皮下注射移植。。。。。。。8周后，，，，，，，HE染色和共聚焦成像显示，，，，，，，Ctsk-CKO组骨样基质的细胞和核阐发出肿瘤异型性和肿瘤形成特点。。。。。。。

随后，，，，，，，抑造mTORC1信号能够改善Ctsk-CKO幼鼠肿瘤进展，，，，，，，并阻止异种移植模型的肿瘤天生。。。。。。。

 

【总结】

本钻研证了然骨膜Ctsk⁺细胞的LKB1缺失导致成骨肿瘤样表型，，，，，，，介导蹊径为mTORC1的活动增长，，，，，，，澄清了Lkb1在人类骨赘瘤天生中的作用。。。。。。。此表，，，，，，，扩大了Ctsk⁺细胞的界说，，，，，，，即它们不仅是一类新型骨膜间充质祖细胞，，，，，，，并且还是骨赘瘤的起源。。。。。。。

骨髓瘤医治能够靶向多条通路的结合疗法以期获得协同效应，，，，，，，例如，，，，，，，理论上选取雷帕霉素结合抗VEGF疗法，，，，，，，医治LKB1危险的骨赘瘤患者。。。。。。。LysM⁺细胞缺失Lkb1后不会导致致密骨肿瘤形成，，，，，，，注明破骨细胞没有参加Lkb1有关骨赘瘤发病机理。。。。。。。而现实上，，，，，，，Ctsk-CKO和LysM-CKO幼鼠都阐发出破骨细胞形成（图3），，，，，，，Ctsk-CKO幼鼠富含大量破骨细胞和破骨细胞前体细胞，，，，，，，意味着Lkb1可能在破骨细胞天生方面起到肯定作用，，，，，，，将来，，，，，，，钻研人员筹备进一措施查Lkb1影响破骨细胞天生的具体角色。。。。。。。

原文检索：Lkb1 deletion in periosteal mesenchymal progenitors induces osteogenic tumors through mTORC1 activation