丽江乐投letou生物报路：近年来的钻研发现，，，，，NLRP3炎性体的过度活化会导致多种疾病的产生，，，，，但NLRP3介导转录调控的具体机造依然不太明显。。。。。。陆军军医大学陈永文和吴玉章辅导的钻研团队近日发现，，，，，VSIG4抑造了巨噬细胞中NLRP3和IL-1β的表白，，，，，有望作为NLRP3有关炎症疾病的医治靶点。。。。。。

这篇题为“VSIG4 mediates transcriptional inhibition of Nlrp3 and Il-1β in macrophages”的论文于1月9日颁发在《Science Advances》杂志上。。。。。。

“在体表和体内的炎症反映期间，，，，，VSIG4抑造巨噬细胞中NLRP3和IL-1β的表白。。。。。。与我们之前的工作相结合，，，，，我们揣摩VSIG4及其有关信号通路的靶向过问有望医治各类炎性疾病，，，，，”作者在文中写路。。。。。。

促炎性细胞因子IL-1β和IL-18在宿主防御习染和炎性疾病中起着沉要的作用，，，，，它们重要来自巨噬细胞。。。。。。IL-1β/IL-18的活化通常必要caspase-1的切割，，，，，其活性受到炎性体的调控。。。。。。最有特点性的炎性体是NLRP3，，，，，它的失调导致各类炎症反映综合征的产生，，，，，如多发性硬化症、心血管疾病、神经退行性疾病和代谢疾病等。。。。。。因而，，，，，NLRP3炎症体的激活和抑造必须维持优良的平衡，，，，，预防宿主体内产生过度的炎症危险。。。。。。

VSIG4（V-set and immunoglobulin domain–containing 4）作为免疫球蛋白超家族的补体受体，，，，，在静息状态下的组织定居巨噬细胞表表特异性表白。。。。。。通过结合补体C3的降解成分C3b或iC3b，，，，，VSIG4介导病原体的断根。。。。。。VSIG4还能够抑造T细胞的增殖，，，，，并推进Foxp3+调节性T细胞（Treg）的分化。。。。。。然而，，，，，VSIG4是否可能节造NLRP3炎性体组分的转录，，，，，目前还不确定。。。。。。

VSIG4抑造Nlrp3和Il-1β的转录

为了钻研VSIG4在调控NLRP3炎性体信号中的潜在作用，，，，，钻研人员从Vsig4?/?幼鼠和野生型幼鼠中分离出腹腔渗出液巨噬细胞（PEM）。。。。。。qRT-PCR了局批注，，，，，Vsig4?/?巨噬细胞中编码Nlrp3和Il-1β的mRNA显著升高。。。。。。同时，，，，，Western blot了局也证实Vsig4?/?巨噬细胞中NLRP3和proIL-1β的蛋白水平升高。。。。。。与野生型对拍照比，，，，，脂多糖（LPS）诱导NLRP3和proIL-1β蛋白表白的进一步加强（图1）。。。。。。

鉴于C3b是VSIG4的天然配体，，，，，ELISA了局批注，，，，，LPS能推进幼鼠PEMs和RAW264.7细胞C3蛋白的表白，，，，，钻研人员揣摩在这些前提下C3的降解成分C3b可能与巨噬细胞中的VSIG 4相互作用。。。。。。为了验证这一如果，，，，，他们用PMA刺激人单核细胞系THP-1，，，，，以诱导VSIG4表白。。。。。。Western blot了局批注，，，，，人C3b刺激导致LPS诱导的NLRP3和proIL-1β水平降低。。。。。。为进一步验证，，，，，钻研人员开发了一组抗幼鼠VSIG4的单克隆抗体(MAb)，，，，，并鉴定了一个可能鉴别VSIG4蛋白的特异性克隆(#VG11)。。。。。。#VG11能够抑造野生型巨噬细胞中LPS诱导的proIL-1β和NLRP3表白，，，，，而Vsig4?/?巨噬细胞对单抗处置无反映。。。。。。这些数据批注VSIG4启动抑造信号，，，，，特异性地抑造巨噬细胞中Nlrp3和Il-1β的表白。。。。。。

 
图1. VSIG4在体表抑造Nlrp3和Il-1β的转录。。。。。。

VSIG4通过哪条信号通路起作用？？？？？？？

之后，，，，，钻研人员起头索求这背后涉及的信号通路。。。。。。A20这种蛋白可能通过抑造NF-κB活化而下调LPS诱导的Nlrp3转录，，，，，天然成为钻研对象。。。。。。他们发现，，，，，A20的寡言导致LPS诱导的NF-κB p65磷酸化加强，，，，，因而NLRP3和IL-1β蛋白表白上调。。。。。。同时，，，，，NF-κB抑造剂BAY 11-7082也降低了巨噬细胞中LPS诱导的NLRP3和proIL-1β表白。。。。。。这些数据批注，，，，，VSIG4通过加强A20活性传递反馈信号抑造NF-κB的激活，，，，，从而下调Nlrp3和Il-1β的表白。。。。。。

此表，，，，，他们还发现，，，，，STAT3抑造剂S3I-201可能下调Vsig4+RAW264.7细胞中LPS诱导的A20，，，，，从而加强NLRP3和proIL-1β的表白。。。。。。此表，，，，，JAK2抑造剂TG101348也可能下调LPS诱导的STAT3磷酸化，，，，，并抑造A20表白。。。。。。这些数据批注，，，，，VSIG4激活JAK2-STAT3-A20信号通路，，，，，从而抑造巨噬细胞中Nlrp3和Il-1β的转录。。。。。。

接着，，，，，钻研人员通过免疫荧光双染尝试和Western blot分析批注，，，，，VSIG4与MS4A6D存在相互作用。。。。。。免疫共沉淀分析批注，，，，，MS4A6D直接与JAK2结合，，，，，而VSIG4单抗VG11的处置进一步加强了Vsig4+RAW264.7细胞中的MS4A6D/JAK2相互作用，，，，，批注MS4A6D直接激活JAK2。。。。。。此表，，，，，VG11能够推进野生型幼鼠PEMs中的STAT3磷酸化及A20表白，，，，，而Ms4a6d?/?幼鼠（由赛业生物构建）PEM对VG11的反映则相反。。。。。。一系列的钻研批注，，，，，MS4A6D是与VSIG4相互作用的近端衔接蛋白，，，，，通过JAK2-STAT3-A20进一步召募信号，，，，，从而下调Nlrp3和IL-1β的转录。。。。。。

Vsig4不足导致幼鼠病情恶化？？？？？？？

之后，，，，，钻研人员以尝试性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）幼鼠为模型，，，，，钻研了Vsig4不足所造成的影响。。。。。。他们发现，，，，，与野生型对拍照比，，，，，Vsig4不足可加快加沉疾病的产生。。。。。。组织病理学分析显示，，，，，在疾病的顶峰期，，，，，Vsig4?/?幼鼠脊髓中的浸润性白细胞显著更多。。。。。。流式细胞术也进一步证实，，，，，Vsig4?/?幼鼠脊髓中炎性白细胞的数量显著增长。。。。。。这些数据批注Vsig4不足导致EAE幼鼠的病情恶化。。。。。。

 
图2. Vsig4不足导致幼鼠病情恶化

不外，，，，，NLRP3炎性体的过度活化似乎在某些情况下却阐扬保；；；；；ぷ饔。。。。。。钻研人员将Vsig4?/?幼鼠露出在3.5%葡聚糖硫酸钠（DSS）下陆续6天诱导结肠炎。。。。。。出乎意料的是，，，，，与野生型幼鼠相比，，，，，露出于DSS后的Vsig4?/?幼鼠存活率显著提高。。。。。。同时，，，，，这些幼鼠的结肠炎严沉水平也显著低于野生型幼鼠，，，，，批注Vsig4?/?幼鼠对DSS诱导的结肠炎拥有抗性。。。。。。

VSIG4激昂剂减缓EAE病情发展

钻研人员以为，，，，，上述数据批注VSIG4介导抑造信号，，，，，导致巨噬细胞中Nlrp3和Il-1β的转录受到抑造，，，，，这强调了VSIG4有望作为NLRP3有关炎性疾病的医治靶点。。。。。。为了验证可行性，，，，，他们在EAE诱导期间向野生型幼鼠腹腔内注射激昂剂VG11 mAbs或或同类型的IgG1  mAbs。。。。。。他们发现，，，，，激昂剂VG11 mAbs对VSIG4的刺激通过抑造NLRP3和IL-1β而减缓EAE病情发展。。。。。。

 
图3. VSIG4激昂剂减缓EAE病情发展

钻研人员之前发现，，，，，在野生型幼鼠中强造性表白Vsig4能够改善MHV-3诱导的沉症病毒性肝炎。。。。。。再结合这次的钻研成就，，，，，他们揣摩VSIG4及其有关信号通路的靶向过问有望医治各类炎性疾病。。。。。。（生物通 余亮）

原文检索

VSIG4 mediates transcriptional inhibition of Nlrp3 and Il-1β in macrophages

Science Advances 09 Jan 2019:
Vol. 5, no. 1, eaau7426
DOI: 10.1126/sciadv.aau7426