肿瘤细胞的免疫反映活性在肿瘤的产生发展中表演了沉要角色，，，，，其直接影响肿瘤微环境塑造及肿瘤细胞的免疫原性，，，，，是决定肿瘤免疫医治敏感性与耐受性的沉要成分。。。。。。。。

清华大学性命学院杨雪瑞钻研组在The EMBO Journal颁发文章，，，，，初次报路调控RNA剪接的关键蛋白HNRNPC是抑造乳腺癌细胞滋扰素信号通路并维持肿瘤细胞急剧增殖的主题蛋白。。。。。。。。抑造HNRNPC表白量导致乳腺癌细胞内源双链RNA（endogenous dsRNA）的大量积累，，，，，进而激活一系列下游免疫反映，，，，，产生显著的抑癌成效。。。。。。。。

这项钻研工作初次将RNA异常剪接与双链RNA激活的滋扰素信号通路联系在一路，，，，，提出了内源RNA调控肿瘤细胞免疫反映活性的新机造。。。。。。。。

核不均一核糖核蛋白C（HNRNPC）是细胞中宽泛表白的一个沉要RNA结合蛋白，，，，，大量文件报路其对RNA剪接过程中内含子（intron）的剪切与表显子（exon）的正确组装起着关键作用。。。。。。。。HNRNPC在多种类型的肿瘤细胞中高表白，，，，，但其维持肿瘤细胞生理职能的作用及分子机造尚不明确。。。。。。。。

在此前的工作中，，，，，杨雪瑞尝试室对The Cancer Genome Atlas (TCGA) 中大规模乳腺癌队列转录组数据进行了深刻挖掘，，，，，了局显示HNRNPC有调控mRNA代谢与降解的职能。。。。。。。。在此线索的指引下，，，，，他们在乳腺癌细胞MCF7和T47D中进行了一系列尝试钻研，，，，，发现敲低HNRNPC激活了肿瘤细胞中I型滋扰素的产生，，，，，导致细胞内强烈的免疫反映，，，，，显著抑造了细胞增殖与肿瘤成长。。。。。。。。

细胞内滋扰素反映有多种激活方式，，，，，其中最重要的诱因是来自病原微生物（病毒、细菌等）的表源RNA或DNA。。。。。。。。在特定前提下，，，，，起源于细胞自身的内源RNA或DNA也能够激活滋扰素信号通路。。。。。。。。在肿瘤免疫学领域，，，，，近年来有多项沉要工作发现肿瘤细胞基因组中的内源性逆转录病毒（ERV）能够被一些抗肿瘤药物（如DNMT抑造剂或CDK4/6抑造剂）激活，，，，，其转录产品能够形成双链RNA，，，，，诱发肿瘤细胞内的滋扰素信号。。。。。。。。更沉要的是，，，，，肿瘤细胞内免疫反映的激活能够大幅提高肿瘤免疫医治（如PD-1/PD-L1抑造剂）的有效性（Chiappinelli, Cell 2015; Goel, Nature 2017; Roulois, Cell 2015）。。。。。。。。

杨雪瑞尝试室的三位博士生武玉胜、赵文溦与刘阳发现，，，，，在乳腺癌细胞中敲低HNRNPC所导致的免疫反映同样由细胞内源双链RNA导致。。。。。。。。但通过对这些双链RNA的深度测序分析，，，，，他们意表地发现这些双链RNA与以上文件中介绍的ERV无关，，，，，而是重要起源于基因组中蕴含Alu沉复序列的大量内含子序列。。。。。。。。

基因组中蕴含大量Alu或Alu片段的沉复序列，，，，，蛋白编码基因的内含子区同样有大量Alu。。。。。。。。正常的RNA剪接机造会将这些Alu内含子排除在成熟的mRNA分子之表，，，，，而HNRNPC在此过程中表演了沉要的把关者的角色。。。。。。。。杨雪瑞尝试室的钻研证明当HNRNPC表白量不及以维持正常的RNA剪接时，，，，，很多Alu内含子序列会保留在成熟的mRNA分子中并被转运出核。。。。。。。。这些mRNA不能被正常翻译，，，，，因而会激活无义介导的RNA降解（nonsense-mediated decay，，，，，NMD）。。。。。。。。Alu序列在这些mRNA中往往以双链RNA结构的大局存在，，，，，而这些双链RNA结构通常比力难于被降解，，，，，因而当其地点的异常mRNA分子被各类内切及表切酶处置以来，，，，，Alu序列被保留下来，，，，，成为细胞内独立存在的幼片段双链RNA并大量累积，，，，，最终直接诱发了肿瘤细胞内滋扰素信号通路，，，，，激活下游免疫反映。。。。。。。。

综上所述，，，，，杨雪瑞课题组这一钻研初次发现肿瘤细胞内的RNA异常剪接能够产生一类新的拥有免疫活性的内源双链RNA，，，，，并通过深刻的尝试钻研与数据分析具体阐了然该过程复杂的分子机造。。。。。。。。相对于正常细胞，，，，，肿瘤细胞为实现急剧增殖、分化等职能，，，，，必要维持急剧的基因转录、翻译等过程，，，，，因而对RNA天生过程的质控提出了更高的要求。。。。。。。。

杨雪瑞尝试室的钻研具体阐了然HNRNPC作为RNA剪接过程的关键质控机造对于肿瘤细胞的沉要意思。。。。。。。。更沉要的是，，，，，钻研证了然对该质控过程的滋扰导致了一个出乎意料的了局：肿瘤细胞内免疫反映的激活。。。。。。。。这一钻研成就也启发了更多肿瘤免疫有关的科学问题，，，，，有望为提高肿瘤免疫医治有效性的战术提供全新的思路。。。。。。。。

清华大学性命科学学院杨雪瑞钻研员为本文的通讯作者。。。。。。。。CLS项目博士生武玉胜、清华大学性命学院博士生赵文溦、PTN项目博士生刘阳为本文共同第一作者。。。。。。。。本钻研由国度沉点研发打算“精准医学钻延妆沉点专项、国度天然科学基金委、清华-北大性命科学结合中心、清华大学自主科研项目提供经费支持。。。。。。。。清华大学蛋白质钻研技术中心基因测序平台、生物推算平台、shRNA文库、细胞职能与影像平台及尝试动物中心对本课题的钻研提供了大力支持。。。。。。。。

原文标题：

Function of HNRNPC in breast cancer cells by controlling the dsRNA-induced interferon response

文章链接：http://emboj.embopress.org/content/early/2018/08/29/embj.201899017

参考文件：

Chiappinelli, K.B., Strissel, P.L., Desrichard, A., Li, H., Henke, C., Akman, B., Hein, A., Rote, N.S., Cope, L.M., Snyder, A., et al. (2015). Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses. Cell 162, 974-986.

Goel, S., DeCristo, M.J., Watt, A.C., BrinJones, H., Sceneay, J., Li, B.B., Khan, N., Ubellacker, J.M., Xie, S., Metzger-Filho, O., et al. (2017). CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature 548, 471-475.

Roulois, D., Loo Yau, H., Singhania, R., Wang, Y., Danesh, A., Shen, S.Y., Han, H., Liang, G., Jones, P.A., Pugh, T.J., et al. (2015). DNA-Demethylating Agents Target Colorectal Cancer Cells by Inducing Viral Mimicry by Endogenous Transcripts. Cell 162, 961-973.