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核孔蛋白（NUPs）是一个由约30种守旧蛋白组成的家族，，，，，，，组装成核孔复合物（NPCs），，，，，，，即介导核质运输的机械。。。。。。。。除这一主题职能表，，，，，，，NUPs还参加转录调控和染色质组织。。。。。。。。

涉及核孔蛋白位点（如NUP98和NUP214）的染色体易位在AML中反复出现（例如，，，，，，，NUP98沉排产生在约7.2%的病例中）。。。。。。。。这些易位产生的致癌融合蛋白（如NUP98-HOXA9、NUP98-NSD1、DEK-NUP214）已被证明驱动AML的产生和进展，，，，，，，强调了核孔蛋白职能粉碎在白血病产生中的关键作用。。。。。。。。

此表，，，，，，，即便是野生型NUPs也能推进恶性肿瘤；；；；；；；；例如，，，，，，，NUP98与组蛋白建饰复合物相互作用以驱动Hox基因表白，，，，，，，其过表白诱导同源异形转化表型。。。。。。。。只管这些与AML发病机造存在联系，，，，，，，但野生型NUPs的细胞内涵职能，，，，，，，出格是在LSCs中的职能，，，，，，，仍不足充分表征。。。。。。。。

机理模式图（图源自Blood ）

该钻研通过对NUP家族进行筛选，，，，，，，将NUP214鉴定为一个频仍过表白的基因，，，，，，，并且是白血病干细胞（LSCs）中关键的生计决定因子。。。。。。。。NUP214通过限度血红素分化代谢、限度Fe??堆集和抑造脂质过氧化，，，，，，，作为LSC生计的守旧驱动因子。。。。。。。。

相反，，，，，，，NUP214缺点导致血红素加氧酶1（HMOX1）和花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）上调，，，，，，，引起血红素耗竭和过量脂质过氧化，，，，，，，最终触发LSCs中的铁殒命并故障AML进展。。。。。。。。

在机造上，，，，，，，NUP214转位至核质中，，，，，，，阻断Sub1介导的RNA聚合酶II招募，，，，，，，从而抑造关键促铁殒命基因HMOX1和ALOX15的转录，，，，，，，揭示了其超过核孔职能的非经典作用。。。。。。。。

此表，，，，，，，开发了幼分子化合物0449-b，，，，，，，该化合物通过将NUP214招募至Cullin5-Rbx2 E3衔接酶复合物，，，，，，，诱导其neddylation和蛋白酶体降解，，，，，，，从而作为选择性NUP214降解剂。。。。。。。。0449-b能有效触发LSC铁殒命，，，，，，，并在体内阐发出抗白血病活性，，，，，，，同时不危险正常造血干细胞。。。。。。。。总之，，，，，，，该钻研确立了NUP214作为协调血红素代谢和脂质过氧化以维持LSCs的关键癌蛋白，，，，，，，并强调了靶向NUP214降解作为AML的一种有远景的过问战术。。。。。。。。