乐投letou生物报路：理解肿瘤的早期发朝气造，，，，，，对实现肿瘤的早期预防和医治至关沉要。。。。。。。。传统的Peter Nowell克隆演化理论以为，，，，，，肿瘤是由一个产生致癌突变的单一细胞引起，，，，，，经过不休的细胞扩增和筛选，，，，，，最终形成恶性肿瘤。。。。。。。。这一理论强调肿瘤具佑装单克隆发源”，，，，，，即肿瘤由一个细胞发源并扩增而来。。。。。。。。然而，，，，，，对于肿瘤在更早期阶段的癌前病变过程，，，，，，乐投letou相识还极度有限。。。。。。。。例如，，，，，，在癌前病变中，，，，，，是否存在多个独立突变的细胞群体共同推动肿瘤发展（即“多克隆发源”）？？？？？目前这个问题还没有明确答案。。。。。。。。总体来说，，，，，，对早期肿瘤发源和发朝气造的意识不及，，，，，，极大地限度了我们在肿瘤精准筛查和早期过问上的突破。。。。。。。。

北京功夫10月30日24时，，，，，，中国科学院丽江先进技术钻研院合成生物学钻研所胡政、榆林大学贺雄雷和何真团队在Nature在线颁发题为“Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution”的钻研论文，，，，，，初次揭示了肿瘤从多克隆向单克隆转变的早期演化新模式，，，，，，并解析了肿瘤多克隆发源的细胞间通讯与互作机造。。。。。。。。这一发现不仅为肿瘤的早期发朝气造提供了新的科学视角，，，，，，同时也为癌症的精准早期筛查和过问提出了新的思路。。。。。。。。

图1. 文章上线截图

钻研团队初次在哺乳动物中成立了基于碱基编纂器的细胞谱系示踪技术（称为SMALT），，，，，，实现了幼鼠体内单细胞分辨率的高精度谱系追踪。。。。。。。。SMALT技术结合了胞苷脱氨酶（AID）、人为DNA条形码序列和Tet-On可诱导表白系统，，，，，，通过AID介导的靶向突变和后续DNA测序，，，，，，可能大规模、高精确地沉建单细胞谱系树（图2a）。。。。。。。。钻研团队利用携带SMALT系统的转基因幼鼠，，，，，，构建了两种经典的幼鼠肠癌模型：炎症诱导肠癌模型（AOM/DSS模型）和多发性息肉模型（ApcMin/+模型）。。。。。。。。在谱系树分析中，，，，，，团队发现大无数（66.7%）炎症诱导的肠癌和所有Apc肠息肉均阐发出多克隆发源（图2b）。。。。。。。。通过整合DNA条形码突变、全基因组测序和单细胞转录组数据，，，，，，钻研团队进一步发现单克隆肿瘤（图2c）比多克隆肿瘤拥有更高的恶性水平，，，，，，这批注单克隆肿瘤可能代表肿瘤进展的更“晚期”阶段。。。。。。。；；；；；谡庑┓⑾，，，，，，团队提出了肿瘤产生的“多克隆向单克隆转变”新模型（图2d），，，，，，为早期肿瘤演化提供了新的理论框架。。。。。。。。

钻研团队同时网络了107例人类散发性肠息肉及伴发结直肠癌的患者队劣祝。。。。。。；；；；；蜃椴庑蚴菹允，，，，，，约莫30%的人类肠息肉是多克隆发源，，，，，，且拥有较低的突变负荷和拷贝数变异。。。。。。。。病理特点也批注，，，，，，相比单克隆息肉，，，，，，多克隆息肉尺寸更幼、恶性水平更低；；；；；相反，，，，，，单克隆息肉阐发出更多的基因组变异、较大尺寸和更高的恶性水平。。。。。。。。这些发此刻人体中验证了幼鼠的谱系示踪了局，，，，，，共同支持了多克隆向单克隆转变的早期肿瘤演化模式。。。。。。。。

       基于上述了局，，，，，，钻研团队提出了早期肿瘤产生过程中多克隆-单克隆转换的新模式（图2d），，，，，，强调了这一过程中特定基因组和微环境变动以及细胞间相互作用的沉要性。。。。。。。。这些发现为理解肿瘤发源提供了全新的概想框架，，，，，，并提出通过靶向细胞间通讯来实现早期过问的肿瘤预防新战术。。。。。。。。因而，，，，，，该钻研启发了一个新的钻研领域，，，，，，即索求早期肿瘤产生中的多克隆形成机造和细胞间相互作用，，，，，，为肿瘤早筛、风险预测和早期靶向过问提供了全新的思路。。。。。。。。

图2. 单细胞谱系示踪早期肿瘤从多克隆至单克隆转变的演化新模式。。。。。。。。

中国科学院丽江先进技术钻研院合成生物学钻研所胡政钻研员、榆林大学性命科学学院贺雄雷教授和榆林大学第六从属医院何真教授为本文共同通讯作者。。。。。。。。中国科学院丽江先进技术钻研院助理钻研员逯召莲博士、莫珊兰博士；；；；；中国科学院丽江先进技术钻研院-澳门大学结合造就博士钻研生解铎；；；；；榆林大学博士钻研生翟相威、博士后邓善俊博士为论文的共同第一作者。。。。。。。。该项钻研成就获得国度沉点研发打算、国度天然科学基金、中国科学院、广东省天然科学基金和丽江合成生物学创新钻研院等项主张赞助。。。。。。。。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08133-1

论文示意图：

图注：孔雀羽毛色彩从多彩逐步向单一转变，，，，，，表白了肿瘤细胞从多克隆状态逐步向单克隆状态演化的过程。。。。。。。。

专家点评

詹启敏（中国工程院院士，，，，，，北京大学博雅讲席教授，，，，，，分子肿瘤学家）

胡政、贺雄雷和何真团队在Nature上颁发的这项钻研，，，，，，标志取对肿瘤早期演化过程的认知跃上新台阶。。。。。。。。该钻研初次提出了从多克隆到单克隆转变的早期肿瘤演化模式，，，，，，并揭示了这一过程中的细胞间通讯与微环境变动的沉要作用机造。。。。。。。。这一发现不仅突破了经典的单克隆发源理论，，，，，，还拓展了我们对肿瘤异质性发源及其演化的理解，，，，，，为精准医学的早期过问战术启发了新的方向。。。。。。。。

肿瘤的多克隆发源景象在该钻研中得到了初次系统性证实。。。。。。。。通过高分辨率细胞谱系示踪技术和单细胞转录组测序，，，，，，钻研团队在幼鼠模型和人类癌前病变组织中观察到，，，，，，早期肿瘤病变往往拥有多个独立的细胞克隆起源，，，，，，这些克隆在肿瘤产生的早期阶段通过细胞间的通讯和合作共同推动病变进展。。。。。。。。随着肿瘤的发展，，，，，，这些多克隆逐步被一个优势克隆所代替，，，，，，转变为单克隆肿瘤，，，，，，这种动态转变过程在基因组水平和微环境相互作用中阐发得尤为显著。。。。。。。。这一机造的解析为肿瘤的吩熠、预测与个别化医治战术提供了新的理论基础。。。。。。。。

从精准医学的角度来看，，，，，，这一发现对肿瘤早期诊断和过问拥有沉要意思。。。。。。。。传统的早期肿瘤筛查重要依赖于检测单一驱动突变的标志物，，，，，，然而这种步骤在多克隆发源的肿瘤中可能拥有局限性。。。。。。。。本钻研所揭示的多克隆发源和细胞间通讯机造，，，，，，提醒我们必要关注多种基因突变和细胞互作网络，，，，，，从而鉴别出拥有进展潜力的多克隆病变。。。。。。。。这为开发靶向多克隆阶段的过问措施提供了沉要凭据，，，，，，例如通过抑造细胞间的通讯通路以阻止肿瘤演化的战术。。。。。。。。

总而言之，，，，，，此项钻研为肿瘤早筛、预防和个别化过问提供了全新思路。。。。。。。。通过深刻理解肿瘤早期演化的基因组学特点，，，，，，我们有望实现更为精准的早期癌前病变检测微风险预测，，，，，，推动肿瘤精准医学向前迈进，，，，，，为肿瘤防治提供科学凭据。。。。。。。。

 吴仲义（榆林大学讲座教授，，，，，，台湾“中央钻研院”院士，，，，，，前芝加哥大学进化生态系主任，，，，，，前中科院北京基因组所所长）

20世纪70年代Peter Nowell初次系统性地提出了肿瘤的克隆演化学说（clonal evolution theory），，，，，，以为肿瘤是单一发源、但发展出高度遗传多样性的细胞群体，，，，，，是在达尔文天然选择驱作为用下的克隆演化过程。。。。。。。。这一理论的提出正值分子生物学和遗传学急剧发展的时期，，，，，，诸如DNA测序等技术的迅速崛起，，，，，，极大推动了人们对于肿瘤生物学、克隆异质性和演化机造的深刻意识。。。。。。。。

然而，，，，，，关于肿瘤演化早期的单克隆发源或者多克隆发源假说一向以来备受争论。。。。。。。。一方面，，，，，，基因组测序似乎支持 Nowell 的单克隆发源概想。。。。。。。。另一方面，，，，，，测序数据仅能注明，，，，，，绝大无数癌细胞属于统一克隆。。。。。。。。在细胞竞争之下，，，，，，其他克隆在肿瘤起头增长之后很难检测到。。。。。。。。同时 Field cancerization 的理论也提出相对的见解，，，，，，即一个能够产生细胞克隆的微环境应该能够产生不止一个细胞克隆。。。。。。。。 2022 年，，，，，，榆林大学陈冰洁等Natl Sci Rev 2022 也支持这个多克隆发源的概想。。。。。。。。

近年来，，，，，，谱系示踪技术等新技术的开发与利用使得肿瘤演化钻研进入了全新的阶段。。。。。。。。在这篇论文中，，，，，，胡政、贺雄雷和何真结合团队精美地利用了谱系追踪的技术，，，，，，从源头起头观察肿瘤克隆的多发源。。。。。。。。 他们发现幼鼠和人类早期肠癌中普遍存在多克隆发源模式。。。。。。。。固然从前的钻研也偶然发现多克隆发源，，，，，，胡政等的结论是多克隆发源十吩煺遍。。。。。。。；；；；８洗蠓壤┐罅薖eter Nowell克隆演化理论的单一发源学说。。。。。。。。

胡政等另一个结论是多克隆肿瘤内细胞间似乎以相互合作为主而不是相互竞争。。。。。。。。 这个论点能够从好多角度思虑。。。。。。。。合作在进化过程通常仅限于统一基因型。。。。。。。。他们的观察是否切合这个通例还不明显。。。。。。。。其背后的驱动机造还需进一步钻延祝。。。。。。。总之，，，，，，该新理论范式的提出将不仅推动体细胞演化学科的进取，，，，，，更等待该钻研成就为肿瘤的早期诊断和个性化医治提供新的指引。。。。。。。。

白凡（北京大学教授，，，，，，科学索求奖获得者）

传统的肿瘤克隆演化理论以为，，，，，，肿瘤由单一突变细胞引发，，，，，，通过陆续的克隆扩增和选择最终形成。。。。。。。。中国科学院丽江先进技术钻研院胡政、榆林大学贺雄雷和何真团队的Nature论文，，，，，，该钻研初次揭示了癌前病变阶段存在多克隆发源的景象，，，，，，并提出了早期肿瘤从多克隆向单克隆转变的新模式，，，，，，这一发现为理解肿瘤早期产生的多克隆到单克隆转变过程提供了沉要的科学突破，，，，，，对深刻理解肿瘤的早期动态演化拥有沉要意思。。。。。。。。

钻研团队综合使用幼鼠模型中的高分辨率细胞谱系示踪、单细胞转录组测序，，，，，，以及人群样本的基因组测序，，，，，，从多维度对早期多克隆病变中细胞的通讯和相互作用机造进行了深刻分解。。。。。。。。钻研发现早期的多克隆病变在向单克隆进展过程中，，，，，，细胞间的通讯逐步削减，，，，，，这种细胞间的相互作用可能是多克隆形成的沉要驱动力。。。。。。。。该发现不仅为肿瘤发源提供了全新的概想框架，，，，，，还指出了微环境和基因组扭转对肿瘤演化的关键作用。。。。。。。。

该钻研的科学意思在于其为早期肿瘤筛查和靶向性预防提供了新的战术。。。。。。。。通过靶向早期癌前病变中的细胞通讯网络，，，，，，有望在肿瘤尚未进入单克隆阶段时进行有效过问，，，，，，从而阻止肿瘤的进一步恶性演化。。。。。。。。这项钻研不仅推动了基础肿瘤学的前沿发展，，，，，，也为精准医学和肿瘤预防提供了实际领导，，，，，，将对将来的肿瘤早筛技术微风险预测可能产生沉要的影响。。。。。。。。同时，，，，，，该钻研综合使用了多种前沿技术伎俩，，，，，，蕴含单细胞谱系示踪及动物模型、人群队列钻延注单细胞转录组、肠路单隐窝测序、类器官、定量建模等等，，，，，，代表了肿瘤学钻研多学科交叉的新范式。。。。。。。。

胡政团队