乐投letou生物报路：靶向免疫查抄点的抗肿瘤免疫疗法在临床上已获得巨大成功，，，，，，，但患者总体响应率较低。。。。。。临床钻研批注，，，，，，，免疫查抄点抗体医治的有效性取决于肿瘤预先存在的抗肿瘤T细胞反映。。。。。。其中，，，，，，，先天免疫核酸感触通路中滋扰素基因刺激蛋白STING对于T细胞抗肿瘤效应至关沉要。。。。。。但由于STING在全身各组织器官均有表白，，，，，，，系统性激活STING可能导致全身细胞因子风暴而产生毒副作用。。。。。。因而，，，，，，，STING激昂剂抗肿瘤钻研存在挑战，，，，，，，若何安全、有效地特异性激活肿瘤部位STING是当前STING激昂剂临床钻研的沉要方向。。。。。。

针对这一科学难题，，，，，，，上海交通大学药学院/创新免疫医治全国沉点尝试室张翱钻研团队在前期cGAS-STING调节剂钻研基础上（Acta Pharm Sin B 2020, 10, 2272-2298; J Med Chem 2021, 64, 1649-1669；；；；；；；；J Med Chem 2021, 64,7667-7690）结合药学院经莉莉课题组和中科院上海药物钻研所谢作权钻研幼组，，，，，，，发展了一种新型碳酸酐酶靶向的光控STING激昂剂偶联物，，，，，，，成功实现特异性地激活肿瘤部位的STING。。。。。。有关钻研工作以“Photochemically controlled activation of STING by CAIX-targeting photocaged agonists to suppress tumor cell growth”为题最近在线颁发在英国化学会旗舰期刊Chemical Science (https://doi.org/10.1039/D3SC01896B)。。。。。。

图2. 光控STING激昂剂在斑马鱼异种移植瘤模型中抗肿瘤免疫成效

在该钻研中，，，，，，，结合钻研团队首先利器拥有高量子产率和水溶性的香豆素类光裂解基团（DEACM）与STING激昂剂MSA-2的羧基药效团进行酯化偶联，，，，，，，封关STING活性，，，，，，，得到光笼型分子1。。。。。。该分子在450 nm可见光照射下，，，，，，，可功夫依赖地开释STING激昂剂。。。。。？？？？？Ｋ伎嫉教妓狒窱X（CAIX）在多种肿瘤中特异性表白，，，，，，，团队进一步在DEACM骨架中引入芳基磺酰胺类CAIX靶头，，，，，，，以加强肿瘤靶向性，，，，，，，获得光控STING激昂剂偶联物2（图1）。。。。。。该分子在THP-1细胞和斑马鱼胚胎中能以光照依赖的方式开释STING激昂剂，，，，，，，激活STING及其下游信号通路，，，，，，，且拥有一按功夫和浓度依赖性。。。。。。接着团队选取了斑马鱼异种移植瘤模型评价了2在体内的肿瘤靶向性、抗肿瘤效应和毒性反映。。。。。。相对于不携带CAIX靶头的1，，，，，，，光控STING激昂剂偶联物2可能特异性靶向肿瘤细胞组织，，，，，，，并在可见光照射下激活斑马鱼STING，，，，，，，活化免疫效应细胞，，，，，，，产生更强肿瘤成长抑造活性（图2）。。。。。。此表，，，，，，，相对于free激昂剂，，，，，，，偶联物2还拥有显著降低的系统性免疫激活毒性。。。。。。该钻研为深刻索求STING激活机造提供新工具分子，，，，，，，也为基于STING激活的抗肿瘤免疫精准医治提供新思路和战术。。。。。。

该论文通讯作者为上海交通大学特聘教授张翱、长聘教轨副教授经莉莉和钻研员丁春勇，，，，，，，以及中科院上海药物钻研所副钻研员谢作权。。。。。。该论文的共同第一作者为上海交通大学药学院/张江高档钻研院钻研员丁春勇、联培生熊智、硕士生汪雪以及中科院上海药物钻研所博士生杜梦妍。。。。。。该钻研得到上海交通大学邓刘福教授和华东师范大学徐志爱教授的支持，，，，，，，还受到上海交通大学“双一流”学科建设项目、沉点前瞻布局基金以及国度天然科学基金等支持。。。。。。