? 乐投letou生物报路：天然产品、代谢物或基于表型筛选的药物作用靶标发现与确证是创新药物研发的沉要源泉和关键难题。。。。。。。针对这一难题 ，，，，，中科院上海药物所/国科大荆门高档钻研院药物科学与技术学院（以下简称杭高院药学院）罗成团队张豪副钻研员开发了一种新的靶标富集排序工具OTTER（在线服务器http://otter-simm.com/otter.html）。。。。。。。进而 ，，，，，针对驰名天然产品雷公藤红素 ，，，，，罗成、张豪团队与上海交通大学医学院陈国强院士团队、药学院张翱钻研员团队合作 ，，，，，在雷公藤红素抗肿瘤分子靶标的发现与确证方面获得新进展。。。。。。。有关成就以“Celastrol suppresses colorectal cancer via covalent targeting peroxiredoxin 1”为题 ，，，，，在线颁发于Signal Transduction and Targeted Therapy期刊。。。。。。。
雷公藤红素别名南蛇藤素 ，，，，，是从卫矛科植物雷公藤中提取的五环三萜类单体化合物 ，，，，，对多种肿瘤类型均拥有较为显著的抑造作用。。。。。。。然而雷公藤红素拥有较为显著的毒性 ，，，，，其阐扬抗肿瘤活性的分子靶标及作用机造不够清澈。。。。。。。同时 ，，，，，由于不足雷公藤红素与靶标的复合物晶体结构 ，，，，，其若何与靶标蛋白产生相互作用的分子机造不清澈 ，，，，，使得基于其化学结构刷新开发高效低毒的雷公藤红素衍生物不足明确的领导方向。。。。。。。
萦绕上述问题 ，，，，，科研团队使用新工具OTTER ，，，，，以及基于雷公藤红素组学数据分析获得的差距表白基因列表 ，，，，，再结合生物化学、生物物理等技术伎俩 ，，，，，发现雷公藤红素对过氧化氢氧化还原酶（peroxiredoxin, PRDX）蛋白家族的若干成员 ，，，，，有较为显著的酶活抑造。。。。。。。其中 ，，，，，雷公藤红素对PRDX1蛋白的酶活抑造最强 ，，，，，IC50达到了约290纳摩尔。。。。。。。进一步的质谱数据及点击化学尝试提醒 ，，，，，雷公藤红素与PRDX1蛋白的第173位半胱氨酸共价结合（图1）。。。。。。。
图1.新工具OTTER道理及雷公藤红素靶标发现
该钻研初次解析了雷公藤红素与PRDX1蛋白的复合物晶体结构（分辨率1.76 埃） ，，，，，揭示了其怪异的结合模式。。。。。。。每个PRDX1蛋白二聚体 ，，，，，可能共价结合两分子的雷公藤红素 ，，，，，并且这两分子雷公藤红素可能与邻近的PRDX1蛋白二聚体 ，，，，，形成非共价的氢键及疏水相互作用（图2）。。。。。。。该钻研通过复合物晶体结构 ，，，，，初次成立了雷公藤红素若何与靶标蛋白产生共价建饰作用的结构基础。。。。。。。
图2.雷公藤红素与PRDX1蛋白的复合物晶体结构
在此基础上 ，，，，，团队通过设计并合成衍生物 ，，，，，获得了特异性及体内安全性显著提高的新型雷公藤红素衍生物19-048。。。。。。。通过构建PRDX1蛋白敲低及过表白的结直肠癌细胞系 ，，，，，该钻研在细胞及动物档次上严格地确证了雷公藤红素及其衍生物19-048的在靶效应 ，，，，，并发展了化合物的作用机造钻研。。。。。。。通过检测化合物在幼鼠体内的急性毒性 ，，，，，该钻研证了然衍生物19-048的安全性 ，，，，，显著优于原型雷公藤红素（图3）。。。。。。。
图3. 雷公藤红素的结构刷新及动物水平靶标确证
该钻研一方面证了然雷公藤红素的体内毒性 ，，，，，能够通过靶标发现及基于结构的化学优化而降低 ，，，，，另一方面也为更多沉要天然产品的靶标发现 ，，，，，提供了能够直接参考借鉴的钻研战术 ，，，，，以及实用的靶标发现新工具。。。。。。。
